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科学家破译趋化因子受体的激活机制

位于许多免疫细胞表面的趋化因子受体在其功能中发挥着重要作用。趋化因子是与这些受体结合并控制白细胞运动和行为的小蛋白质。然而,尽管这个受体家族很重要,但它们的激活机制仍然知之甚少。在瑞士,来自日内瓦大学 (UNIGE)、巴塞尔大学 Biozentrum 和位于维利根的 Paul Scherrer 研究所 (PSI) 的研究财团成功解码了 CCR5 受体的激活机制,该受体属于该家族成员与多种疾病有关,例如 HIV/AIDS、癌症和 COVID-19 的呼吸道并发症。

这一发现代表了了解趋化因子受体生物学的重要一步,为改进这一重要受体家族的新药提供了宝贵的见解。这项工作可以在《科学进展》杂志上找到。

CCR5受体在炎症和免疫防御中起主要作用,长期以来一直是抗HIV药物的重要靶点。

Grzesiek 与 UNIGE 医学院病理学和免疫学系的 Oliver Hartley 教授以及 Paul Scherrer 研究所 (PSI) 的同事共同指导了这项工作。

“它确实是 HIV 感染机制的基础,但在许多其他病理过程中似乎也非常重要,特别是在癌症和炎症性疾病中。然而,为了更好地利用它进行治疗,我们需要了解,在原子水平,如何通过与趋化因子结合而激活。”

趋化因子是小信号分子,在免疫细胞的循环和激活中起核心作用。通过与白细胞膜上的受体结合,它们充当向导,确保细胞在正确的时间到达正确的位置,以维持免疫系统并对感染或损伤做出反应。

但是受体如何能够感知细胞外趋化因子的对接呢?这个激活消息是如何传输到细胞内部的,以便它可以做出响应?

到目前为止,由于难以观察受体与激活受体的分子结合时的 3D 结构,因此对这种现象的研究一直受到阻碍。为此,专门研究结构生物学的巴塞尔团队使用了低温电子显微镜工具,可以保存和观察生物体最小元素的结构。

“然而,为了理解整个过程,有必要利用比天然趋化因子更稳定地与受体结合的工程趋化因子”,Oliver Hartley 说。“为此,我们能够利用我们在 HIV 药物研究过程中发现的分子。” 事实上,这些变体中的一些会过度激活受体,而另一些则完全阻断它们。

正确的钥匙装入锁中

嵌入细胞膜中的受体就像一个“锁和钥匙”机制。趋化因子结构的特定部分必须适合 CCR5 锁以激活受体结构的变化,然后让它触发白细胞的激活和迁移。“趋化因子的激活能力由某些氨基酸(蛋白质构建块)决定,这些氨基酸必须以特定模式排列。

如果趋化因子的这部分呈直线状,则它成功地激活了受体。但是,如果氨基酸发生变化,分子会采用略微不同的形状,尽管它与受体保持非常牢固的结合,但会阻止其激活”,Oliver Hartley 解释说。因此,这些微小的变化导致受体激活剂和抑制剂之间的区别。

靶向性更好,因此更有效的药物

尽管结构几乎相同,但工程化趋化因子之间的微小结构差异决定了它们激活或抑制受体的能力。对这种机制的详细理解将允许通过开发能够微调免疫系统的新化合物来改进药物。

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